कोशिका पोषण और पहचान के बीच नवीन संबंध इम्यूनोथेरेपी में सुधार कर सकता है

रोगज़नक़ों से लड़ने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली विशेष “प्रभावक” टी कोशिकाओं पर निर्भर करती है। हालाँकि, कैंसर या एचआईवी जैसे पुराने संक्रमणों में, इन कोशिकाओं की सतत सक्रियता उन्हें “थकावट” टी कोशिकाओं में बदल सकती है जो लड़ने में असमर्थ हैं। वैज्ञानिकों ने लंबे समय से सोचा है कि पोषक तत्वों की प्राथमिकता कोशिका पहचान को कैसे और कैसे प्रभावित करती है। अब, साल्क इंस्टीट्यूट के वैज्ञानिकों और सहयोगियों ने पता लगाया है कि एसीटेट से साइट्रेट में पोषण स्विच टी सेल भाग्य को निर्धारित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, उन्हें सक्रिय प्रभावकारी कोशिकाओं से समाप्त कोशिकाओं में स्थानांतरित करता है।

निष्कर्षों को प्रकाशित किया गया है विज्ञान शीर्षक वाले एक लेख में, “पोषक तत्व-संचालित हिस्टोन कोड थका हुआ सीडी 8 + टी सेल भाग्य निर्धारित करता है,” और नए उपचारों को जन्म दे सकता है जो टी कोशिकाओं को सक्रिय रहने और पुरानी बीमारियों के खिलाफ ऊर्जावान रूप से अनुकूलित रहने में मदद करने के लिए इन पोषक तत्व-निर्भर तंत्रों को लक्षित करते हैं।

यह खोज कि विभिन्न पोषक तत्व कोशिका की जीन अभिव्यक्ति, कार्य और पहचान को बदल सकते हैं, पूरे शरीर में पोषण और सेलुलर स्वास्थ्य के बीच संबंधों के बारे में वैज्ञानिकों की समझ को महत्वपूर्ण रूप से आगे बढ़ाता है।

“क्या आप यह कहावत जानते हैं, ‘आप वही हैं जो आप खाते हैं?’ खैर, हमने एक ऐसे तरीके का पता लगाया है जिसमें यह वास्तव में कोशिकाओं में काम करता है, ”अध्ययन के वरिष्ठ लेखक और साल्क में एनओएमआईएस चेयर के धारक सुसान कैच, पीएचडी ने कहा। “यह वास्तव में दो स्तरों पर रोमांचक है: मौलिक स्तर पर, हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि एक कोशिका का कार्य सीधे उसके पोषण से जुड़ा हो सकता है; अधिक विशिष्ट स्तर पर, यह इस बात पर नई रोशनी डालता है कि टी कोशिकाएं कैसे निष्क्रिय या समाप्त हो जाती हैं और हम इसे रोकने के लिए क्या कर सकते हैं।

मेटाबॉलिज्म एक केंद्रीय सेलुलर प्रक्रिया है जो पोषक तत्वों को मेटाबोलाइट्स और ऊर्जा में संसाधित करती है। पोषक तत्व सभी सेलुलर गतिविधियों के लिए संसाधन प्रदान करते हैं, लेकिन उन्हें पहले मेटाबोलाइट्स नामक छोटे अणुओं में विभाजित किया जाना चाहिए। मेटाबोलाइट्स के कई उपयोग हैं, जिनमें एपिजेनेटिक विनियमन को बढ़ावा देना भी शामिल है।

किसी भी समय किसी कोशिका में कौन से जीन व्यक्त होते हैं, यह संपूर्ण कोशिका के व्यवहार और पहचान को निर्धारित करता है। टीम ने सोचा: क्या चयापचय में यह परिवर्तन उन एपिजेनेटिक परिवर्तनों के लिए जिम्मेदार हो सकता है जो प्रभावकारी टी कोशिकाओं को समाप्त टी कोशिकाओं में बदल देते हैं? क्या पोषण और थकी हुई टी-सेल विभेदन के बीच कोई संबंध है?

सबसे महत्वपूर्ण और आम मेटाबोलाइट्स में से एक एसिटाइल-सीओए है, जो प्रभावकारी और थका हुआ टी कोशिकाएं दोनों बनाता है – लेकिन एक दिलचस्प अंतर के साथ। थकी हुई टी कोशिकाएं ACLY नामक प्रोटीन का उपयोग करके अपना एसिटाइल-सीओए बनाती हैं जो एसीटेट का उपयोग करने वाले ACSS2 नामक प्रोटीन का उपयोग करने के बजाय साइट्रेट का उपयोग करता है।

थकी हुई टी कोशिकाओं में साइट्रेट-उपयोग-एसीएलवाई और प्रभावकारी टी कोशिकाओं में एसीटेट-उपयोग-एसीएसएस2 की अधिमान्य गतिविधि ने टीम की जिज्ञासा को बढ़ा दिया, जिससे उन्हें दोनों टी सेल उपप्रकारों में इन चयापचय प्रोटीन के उत्पादन की आनुवंशिक रूप से जांच करने में मदद मिली।

उन्होंने पाया कि ACSS2 जीन अभिव्यक्ति कार्यात्मक टी कोशिकाओं में सबसे अधिक व्यक्त की गई थी, लेकिन माउस और मानव ऊतक दोनों नमूनों में समाप्त टी कोशिकाओं में काफी कम हो गई थी। इसके विपरीत, ACLY जीन को प्रभावकारी और थकी हुई टी कोशिकाओं दोनों में समान रूप से व्यक्त किया गया था – थकी हुई कोशिकाओं में थोड़ी अधिक अभिव्यक्ति के साथ। इसने सुझाव दिया कि टी कोशिकाओं को कार्यात्मक स्थिति बनाए रखने के लिए ACSS2 को व्यक्त करने की आवश्यकता है और थकावट के साथ ACLY पर अधिक निर्भरता आती है।

अपने निष्कर्षों को मान्य करने के लिए, वे टी कोशिकाओं में गए और ACLY और ACSS2 जीन को एक-एक करके हटा दिया – यह पता चला कि ACLY के नुकसान ने एंटी-ट्यूमर टी सेल गतिविधि को बढ़ावा दिया, जबकि ACSS2 के नुकसान ने विपरीत प्रभाव डाला और T सेल प्रभावकारिता को कम कर दिया। ACLY और ACSS2 की अभिव्यक्ति में इन अंतरों को देखने के बाद यह सवाल उठने लगा कि क्या इन प्रोटीनों से प्राप्त डाउनस्ट्रीम एसिटाइल-सीओए थकी हुई टी कोशिकाओं के निर्माण का निर्धारण कर सकता है।

शिक्सिन मा ने कहा, “हम यह देखकर हैरान और रोमांचित थे कि हमारी कोशिकाएं जिस प्रकार के पोषक तत्वों का उपयोग कर रही थीं, उन्होंने उनकी आनुवंशिक अभिव्यक्ति और पहचान को बदल दिया, जिसका अर्थ है कि हमारे पास उपचार विज्ञान के साथ लक्षित करने के लिए एक पूरी नई पोषक तत्व-निर्भर प्रक्रिया है जो हमें पुरानी बीमारी से लड़ने के लिए बेहतर ढंग से तैयार करती है।” , पीएचडी, अध्ययन के पहले लेखक और केच की प्रयोगशाला में पोस्टडॉक्टरल शोधकर्ता।

थकी हुई टी कोशिकाएं ACSS2 पर निर्भर थीं और ACLY पर बहुत अधिक निर्भर थीं, जिससे दोनों पोषक तत्वों की समान उपलब्धता के बावजूद, एसिटाइल-सीओए बनाने के लिए अधिक साइट्रेट और कम एसीटेट का उपयोग करने के लिए मजबूर होना पड़ा। करीब से निरीक्षण करने पर, शोधकर्ताओं ने देखा कि अन्यथा समान एसिटाइल-सीओए के दो अलग-अलग पूल नाभिक में अलग-अलग स्थानों पर जमा हो रहे थे – जहां कोशिका का डीएनए संग्रहीत होता है – यह इस पर आधारित है कि यह ACSS2 के माध्यम से एसीटेट से प्राप्त हुआ था या ACLY के माध्यम से साइट्रेट से। प्रत्येक पोषक तत्व-विशिष्ट ढेर को अद्वितीय हिस्टोन एसिटाइलट्रांसफेरेज़ से जोड़ा गया था, जो प्रोटीन हैं जो डीएनए को दोबारा आकार देते हैं और सेलुलर व्यवहार और पहचान को बदलने के लिए जीन को प्रभावित करते हैं।

मूल पोषक तत्व अंततः टी सेल भाग्य का निर्धारण कर रहा था – (1) चयापचय एंजाइम (एसीएसएस2 या एसीएलवाई) ने उपयोग किए गए पोषक तत्व का निर्धारण किया, (2) चयापचय एंजाइम ने एसिटाइल-सीओए का स्थान निर्धारित किया, (3) एसिटाइल-सीओए का स्थान निर्धारित किया कौन से जीन-संशोधित हिस्टोन एसिटाइलट्रांसफेरेज़ सक्रिय किए गए थे, और (4) उन हिस्टोन एसिटाइलट्रांसफेरेज़ ने या तो प्रभावकारी टी सेल पहचान को बनाए रखा या समाप्त टी सेल पहचान में बदलाव को प्रोत्साहित किया।

पोषण और कोशिका पहचान के बीच नया लिंक समाप्त हो चुकी टी कोशिका पहचान के लिए एक नई व्याख्या प्रदान करता है और बदले में, भविष्य के उपचारों के लिए कई नए लक्ष्य प्रदान करता है जो टी कोशिकाओं को लंबे समय तक “चालू” रख सकते हैं।

“वास्तव में, यह एक क्रांतिकारी अवधारणा है जिसे पहले नहीं देखा गया है,” कैच ने कहा। “हम कोशिकाओं द्वारा पोषक तत्वों की प्राथमिकताओं के आधार पर सेलुलर पहचान और कार्य में स्पष्ट परिणाम देख रहे हैं। इन निष्कर्षों का प्रभाव केवल इम्यूनोथेरेपी और इम्यूनोलॉजी के भीतर ही नहीं होगा – शरीर में प्रत्येक प्रकार की कोशिका इन चयापचय प्रक्रियाओं का उपयोग करती है, इसलिए हमने जो पाया है उससे कई अन्य खोजें और चिकित्सीय नवाचार सामने आ सकते हैं।